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Le point sur l’étude PARIS

Le point sur l’étude PARIS de novembre 2006 : une synthèse des objectifs et des découvertes encore limitées

 

 

Le texte entier de cette étude se trouve

 

 

Nouvelles sur les recherches génétiques dans l’autisme
novembre 2006

 

 
 
 

 

L’étude PARIS (Paris Autism Research International Sibpair study est une collaboration internationale dont l’objectif est l’identification des facteurs génétiques impliqués dans l’autisme.
 
 
 

 

Elle est coordonnée par le Pr. Marion Leboyer en France et le Pr. Christopher Gillberg en Suède et réunit plusieurs centres cliniques spécialisés en France et à l’étranger (Suède, Norvège, Italie, Autriche, Belgique et Etats-Unis). En France, les patients (issus de familles ayant un ou plusieurs enfants atteints d’autisme ou de troubles apparentés, plus de 600 familles depuis le début de l’étude en 1992 ) sont notamment recrutés à la consultation spécialisée pour l’autisme de l’Hôpital Robert Debré à Paris et, plus récemment, à la consultation spécialisée pour le syndrome d’Asperger du Groupe Hospitalier Albert Chenevier et Henri Mondor à Créteil ainsi qu’au Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble. Les analyses génétiques sont réalisées dans plusieurs laboratoires, principalement à l’Institut Pasteur (Paris) et à l’Inserm U513 (Créteil). La banque d’ADN se trouve à l’Hôpital Pitié-­Salpêtrière (Inserm U679).
 
 
 1) Définition de l’autisme
 

 

 

Utilisé pour la première fois par le docteur Léo Kanner en 1943, le mot "autisme" est aujourd’hui souvent synonyme de ce que les médecins appellent les "troubles envahissants du développement" (TED). L’autisme est un syndrome compor­temental classé parmi les troubles envahissants du développement. Il est caractérisé par des déficits dans les interactions sociales et la communica­tion, associés à un répertoire de com­portements restreints, répétitifs et stéréotypés. Les manifestations apparaissent avant l’âge de 3 ans. On estime aujourd’hui qu’au moins un enfant sur 1000 est atteint d’autisme et l’on observe quatre fois plus de garçons atteints que de filles.
 
 
 

 

Les TED regroupent un ensemble de cinq diagnostics acceptés officiellement :
 

 

• l’autisme

 

• le syndrome d’Asperger

 

• le trouble envahissant du déve­loppement non spécifié

 

• le syndrome de Rett

 

• le trouble désintégratif de l’enfance
 

 

 Le diagnostic de l’autisme nécessite la présence de symptômes appartenant aux trois domaines mentionnés ci-dessus, des antécédents de retard dans le développement du langage et une apparition de ces troubles avant l’âge de 36 mois. Par contre, le syndrome d’Asperger est diagnostiqué chez des personnes présentant plusieurs caractéristiques semblables à l’autisme - dans les trois domaines - mais qui n’ont pas présenté un retard dans le dévelo­ppement du langage. Le diagnostic du trouble envahissant du développement non spécifié (TED-NS) est attribué à des enfants qui présentent des symptômes dans les trois domaines mais qui ne répondent pas à tous les critères spécifiques des autres troubles développementaux. Le syndrome de Rett est d’origine génétique, et représente l’une des causes les plus connues de handicap intellectuel et physique affectant les filles à la naissance, avec un peu plus d’une fille atteinte sur 10.000. Le gène responsable du syndrome de Rett a été découvert en 1999, il s’appelle MECP2 et il est situé sur le chromosome X. Les enfants atteints du trouble désintégratif de l’enfance se développent normalement pendant une période relativement longue (en général de 2 à 4ans) avant de manifester des symptômes autistiques, tels que la perte du langage, de l’intérêt pour l’environnement social ou de la propreté.
 

 

 Le seul moyen de diagnostiquer un TED chez une personne est de lui faire passer des évaluations cliniques, comme des observations et des entretiens. En effet, à l’heure actuelle, il n’y a pas de test médical qui puisse offrir un diagnostic clair et sûr.
 
 
 

 

2) Les Neuroligines : identification des nouveaux gènes impliqués dans l’autisme et le syndrome d’Asperger
 
 

 

Différentes constatations sont en faveur d’une prédisposition génétique à l’autisme. Le risque d’avoir un deuxième enfant atteint dans les familles ayant déjà un enfant autiste (risque de récurrence) est 45 fois plus élevé que dans la population générale. De plus, les études épidémiologiques menées chez des jumeaux monozy­gotes montrent que lorsqu’un des enfants est atteint d’autisme, le deuxième a une probabilité de 60 d’être également autiste, alors que ce risque est très bas (0-5 %) chez les jumeaux dizygotes. L’augmentation du risque dans les fratries et la différence de concordance entre les jumeaux monozygotes et dizygotes démontrent le terrain génétique de l’autisme. Mais il est très probable que plusieurs gènes sont impliqués et, qu’en outre, les gènes responsables varient d’une famille à l’autre.
 

 

Depuis plusieurs années, bon nombre de recherches ont été menées sur la génétique de l’autisme. De nombreuses régions du génome ont été suspectées et des gènes candidats ont été incriminés, sans qu’aucun puisse être indubitablement associé au syndrome autistique. L’étude menée par le groupe de Thomas Bourgeron à l’Institut Pasteur (Laboratoire de Génétique Humaine et Fonctions Cognitives) a permis d’identifier dans deux familles distinctes des mutations altérant deux gènes situés sur le chromosome X et impliqués dans la formation des synapses (espaces de communication entre les neurones).
 

 

En 2003, les chercheurs de l’étude ont mis en évidence deux gènes associés à l’autisme et au syndrome d’Asperger, dans deux familles dont plusieurs membres sont atteints.
 

 

Une mutation a été mise en évidence sur le gène neuroligine 4 (NLGN4) dans une famille où deux garçons sont touchés, l’un d’autisme et l’autre d’un syndrome d’Asperger. La mutation du gène NLGN4 empêche la formation d’une protéine complète et altère donc la formation des synapses lors du développement du cerveau. Dans une autre famille, qui comprend là encore deux frères atteints l’un d’autisme et l’autre du syndrome d’Asperger, une mutation touchant le gène neuroligine 3 (NLGN3), également héritée de la mère, a été identifiée.
 

 

 L’altération des gènes NLGN3 ou NLGN4 pourrait affecter la formation des synapses essentielles aux processus de communication neuronale. Ces gènes codent en effet pour des protéines d’adhésion cellulaire localisées au niveau des synapses, ce qui suggère qu’un défaut dans la formation des synapses prédisposerait à l’autisme et au syndrome d’Asperger.
 
 

 

3) Une nouvelle étude chez les familles de la cohorte PARIS vise à identifier les pathologies génétiques associées à l’autisme
 

 

Dans certains cas, l’autisme est le résultat d’une pathologie génétique identifiable. Néanmoins, dans la plupart des cas, il n’est pas possible de déterminer la cause exacte du trouble. C’est ce que l’on appelle l’autisme idiopathique, c’est-à-dire l’autisme d’origine inconnue. Il semble maintenant évident que l’autisme idiopathique est dû à des variations ou mutations dans certains gènes que les chercheurs n’ont pas encore réussi à identifier. Dans 10 à 15 % des personnes touchées par l’autisme, il est possible d’identifier une pathologie génétique spécifique. Reconnaître une pathologie génétique est essentiel car cela peut parfois modifier le traitement. Le diagnostic d’une pathologie génétique permet également aux médecins d’estimer les risques de transmission du trouble par d’autres membres de la famille et donc d’évaluer la nécessité de tests génétiques sur ces autres membres.
 

 

 Une étude visant à préciser la nature et la fréquence des pathologies génétiques associées à l’autisme a débuté en 2003.­
 

 

En effet, l’autisme estun trouble du développement du système nerveux qui peut être associé à des nombreuses maladies génétiques, comme la sclé­rose tubéreuse, le syndrome de l’X fragile, la neurofibromatose ou diverses anomalies chromosomiques (voir l’article suivant sur les Pathologies génétiques associées à l’autisme). A l’heure actuelle, les anomalies génétiques responsables du syndrome demeurent inconnues dans la majorité des cas. Cependant, des données récentes suggèrent que dans un pourcentage élevé de patients, l’autisme et les troubles apparentés sont associées à des pathologies génétiques désormais identifiables grâce aux progrès des connaissances et des techniques faits ces dernières années (caryotype à haute réso­lution, examen génétique spécialisé de certaines régions chromosomiques impliquées dans l’autisme et bilan métabolique approfondi).
 

 

Entre avril 2003 et fin 2005, 202 patients appartenant à 176 familles ont été vus en consultation génétique et étudiés en cytogénétique. La recherche des micro-délétions (perte d’une petite région chromosomique) et micro­duplications dans certaines régions chromosomiques par FISH (hybridation in situ fluorescente) ou par dosage des gènes s’est avérée particulièrement fructueuse. En effet, grâce à l’analyse systématique de tous les patients, ont été identifiées quatre anomalies de la région 15q11-q13 (deux duplications et deux patients avec un syndrome d’Angelman, porteurs d’une délétion de cette région), deux délétions 22q11, une délétion 22q13 et une duplication 7q11. Ces résultats suggèrent que des réarrangements génomiques, impliquant des régions instables du génome, pourraient jouer un rôle important dans l’étiologie de l’autisme et soulignent la nécessité de criblages systématiques chez un grand nombre de patients afin de mieux estimer leur fréquence.
 

 

La duplication de la région 15q11­q13 est l’anomalie chromosomique retrouvée le plus fréquemment dans l’autisme, puisqu’elle est présente chez à peu près 2 % des patients. La délétion de la région 15q11-q13 donne un syndrome d’Angelman si elle est héritée de la mère, ou un syndrome de Prader-Willi si elle est héritée du père. Les individus atteints de l’un de ces deux syndromes présentent souvent un autisme ou des traits autistiques et il n’est donc pas surprenant que nous ayons identifié deux sujets porteurs d’un syndrome d’Angelman dans la cohorte PARIS. De même, le syndrome de délétion 22q11 a été précé­demment décrit en association avec des comportements autistiques. Par ailleurs, plusieurs cas de délétion 22q13 ont été décrits dans la littérature en association avec l’autisme en absence de signes phénotypiques spécifiques, en dehors d’un retard mental associé à un retard et/ou une absence du langage. Les délétions de la région 7q11.23 sont à l’origine du syndrome de Williams, dont plusieurs cas ont été rapportés en association avec l’autisme ou des traits autistiques.
 

 

Des analyses génétiques de certaines régions chromosomiques sont encore en cours et il manque également les résultats de certains bilans métaboliques. Néanmoins, le nombre important des diagnostics étiologiques spécifiques réalisés d’ores et déjà dans cette étude chez des patients dont on pensait qu’ils avaient un autisme "idiopathique" (c’est-à-dire sans cause connue), démontre sans ambiguïté l’intérêt d’une évaluation génétique approfondie chez les per­sonnes atteintes d’autisme.
 
 
 

 

 Une telle étude n’avait jamais été réalisée en France et sera capitale pour déterminer les examens qui devraient être inclus dans l’évaluation des enfants autistes dans la pratique clini­que courante.

 

 
 

 

4) Quel lien entre les études génétiques et les études cognitives dans l’autisme ?
 
 

 

D
 
 
 
epuis de nombreuses années, la recherche dans l’autisme a montré qu’il existait une forte implication des facteurs génétiques. Par ailleurs, les études cognitives menées dans l’autisme ont participé à une meilleure compréhension des relations existant entre la personne autiste et son environnement. En effet, les études en psychologie cognitive ont montré que la personne atteinte d’autisme traitait l’environnement extérieur d’une manière particulière, qu’il était essen­tiel de comprendre afin d’optimiser la communication avec l’entourage. Ces recherches ont mis en évidence des capacités préservées dans certains domaines comme la mémoire visuo­spatiale et des difficultés dans d’autres domaines, comme la compréhension des contextes sociaux ou une difficulté à initier une réponse adaptée dans une situation nouvelle. Ces observations quant aux capacités cognitives des personnes autistes ont donné lieu à trois grands domaines de recherche en psychologie cognitive : la cohérence centrale (pour les capaci­tés visuo-spatiales), la théorie de l’esprit (pour la compréhension des états mentaux ou le traitement des émotions) et les fonctions exécutives (opérations mentales de haut niveau, liées au fonctionnement du cortex préfrontal).
 

 

Quel lien existe-t-il entre les études génétiques et les études cognitives ?
 

 

Les études de jumeaux avaient déjà permis de montrer une concordance plus importante pour des déficits cognitifs entre les jumeaux monozy­gotes (82 % de déficits partagés) qu’entre les jumeaux dizygotes (10 %). Dans le contexte des recherches génétiques, il est essentiel, dans un syndrome aussi complexe que l’autisme, de pouvoir identifier si des traits spécifiques (comme des parti­cularités cognitives) se transmettent dans les familles et si ces traits peuvent être éventuellement sous-­tendus par un ou plusieurs gènes.
 

 

Les chercheurs ont souhaité poursuivre et étendre les recherches en étudiant de manière conjointe les trois domaines cognitifs (cohérence centrale, théorie de l’esprit et fonctions exécutives) chez les apparentés de personnes autistes, aucune étude ne l’ayant fait aupara­vant. Il a semblé également per­tinent de proposer ces mêmes tests cognitifs à des apparentés de sujets atteints d’un trouble obsessionnel ­compulsif (TOC), des ressemblances étant souvent observées chez ces patients avec les personnes autistes (routines, rituels...). Les résultats obtenus montrent que les deux groupes d’apparentés ne présentent aucune particularité du traitement de l’information dans les domaines de la cohérence centrale et la théorie de l’esprit. Par contre, il existe des difficultés dans le domaine des fonctions exécutives dans les deux groupes d’apparentés, ces difficultés étant liées à la mémoire de travail spatiale, utili­sée dans des contextes où l’on doit retenir des indications visuelles (se faire une image visuelle) et la réutiliser par la suite. Ces difficultés pourraient peut-être expliquer certains problèmes d’apprentissage, comme le calcul mental, la géométrie ou même la lecture que l’on rencontre parfois chez certains apparentés de personnes atteintes d’autisme.
 

 

Le site web "Explorer l’autisme" a pour vocation d’aider les familles qui vivent avec ce défi quotidien qu’est l’autisme en les tenant informées des découvertes passionnantes faites par la recherche génétique. Ce site est le fruit du travail de la Coopération Génétique de l’Autisme, un groupe de chercheurs et de médecins américains et européens qui travaillent en collaboration avec des familles d’enfants autistes dans le but de découvrir les origines génétiques de l’autisme. L’étude PARIS fait partie de cette collaboration.
 
 
 

 

http://www.exploringautism.org/french/
 
 
 Danièle Langloys mai 2008

 
    Association partenaire d'Autisme France